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为什么对于杜氏肌营养不良患者来说,行走和奔跑成为一种奢望?

2021-10-12 17:04:32


杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD),是假肥大性肌营养不良的一种,是一种X染色体隐性遗传疾病,在1861年,法国医生Duchenne对13例出现进行性肌无力的男性患者进行了详细的描述。


对于刚有宝宝的父母来说,见证宝宝一点点学会走路,从独立行走再到奔跑在公园的草地上,孩子成长的每个阶段都是人生中难忘的幸福瞬间!但是,对患了一种罕见病的宝宝来说,他们不能用自己的双腿走路、奔跑;对于普通人再平常不过的行动,对他们却成了一种可望而不可及的梦想。

这种罕见病叫做DMD杜氏肌营养不良,近日有三款针对DMD的创新药品引进海南省博鳌乐城先行区,引发患者群的广泛热议。

DMD为什么会让患儿失去行动能力、无法用自己的双腿走路呢?这种罕见病有治愈的方法吗?让我们通过今天的科普栏目,一起了解这种罕见病!

为什么对于杜氏肌营养不良患者来说,行走和奔跑成为一种奢望?

(图片来源:知乎)

什么是DMD杜氏肌营养不良?

杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD),是假肥大性肌营养不良的一种,是一种X染色体隐性遗传疾病,在1861年,法国医生Duchenne对13例出现进行性肌无力的男性患者进行了详细的描述。这种罕见病是由于DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常,肌细胞受损伤,出现进行性坏死、萎缩等,临床症状为肌无力。杜氏肌营养不良多发于男性,在全球范围内,新生儿的发病率约为1/3500-1/5000。在美国,每年约有400-600例男孩患病;我国的发病率约为1/3853,估算全国患者约70000人。

DMD患者一般在3-5岁开始出现进行性腿部肌无力症状,直到患儿12岁左右时,会彻底丧失行走能力,20岁-30岁时常因因呼吸衰竭而死亡。


引起这种罕见病的基因突变是咋回事?为什么男性发病率高?

DMD基因于1987年被首次鉴定出引发杜氏肌营养不良的基因突变,该基因因此被命名为DMD。DMD基因负责编码的抗肌萎缩蛋白主要分布于骨骼肌和心肌细胞,与细胞骨架和细胞膜相连,起支架作用,可以保护肌细胞膜在肌肉收缩时不受损伤,是人类已知最大的基因。DMD患者该基因发生突变,会导致蛋白功能异常,最终造成肌肉进行性坏死。

DMD患者约1/3为新发突变,其余均为X染色体隐性遗传,而男性只有一个X染色体,所以一旦男性获得了变异的X染色体,就会发病;女性有一对X染色体,只有两条X染色体均携带变异基因才会发病,有一个X染色体携带了变异基因,该女性就会成为该病的携带者遗传给后代。因此,DMD常发于男性患儿。


如何治疗DMD杜氏肌营养不良患儿?

对于患病儿童,目前仍没有彻底治愈的方法,临床上主要采取干预措施是预防和治疗并发症。目前广泛采用的疗法是皮质激素,该药物作用有限且副作用大,下面给大家介绍几种正在研发中的基因疗法和干细胞疗法。

(1)基因递送疗法

基因递送疗法旨在在患者的肌肉细胞内重新表达健康的dystrophin蛋白(即DMD负责编译的蛋白)。腺相关病毒AAV的某个亚型可以选择性感染肌肉细胞,是DMD治疗理想的载体。在临床试验中,病人的肌肉纤维均得到了一定程度的改善,部分病人80%的肌肉细胞中均能监测到全长的dystrophin表达,证明了该治疗方法的有效性。

(2)外显子跳跃

外显子跳跃指的是利用反义RNA或单链DNA与突变的DMD基因转录出来的pre-mRNA结合,使其无法被剪切从而被“跳过”。目前已经有2款药物获批上市。

(3)终止密码子通读

有少部分DMD患者的基因突变为生成一个终止密码子的错义突变。错义突变并不改变DMD基因的读码框,对于这样的突变可以采用终止密码子通读疗法来使终止密码子变得“可读”。

(4)干细胞疗法

研究表明,干细胞移植在组织损伤修复等方面具有重要功能。使用干细胞治疗DMD需要从正常人体内分离出肌肉干细胞体外培养,然后注射到DMD患者的肌肉组织内。目前干细胞疗法最大的局限性在于干细胞移植效率太低。

(5)基因编辑

基因编辑是指采用基因编辑技术将突变的外显子完整地切掉,从而直接转录后续的外显子,因为突变的外显子已经被删除,后续的外显子能够以正确的读码框进行翻译。但以目前的技术手段,进行基因编辑的操作成本较高,不过随着医疗技术的发展,有望在未来进一步降低治疗成本。

虽然目前对本病仍无理想的治疗方法,但已有多重连接探针扩增技术检测应用于杜氏肌营养不良检测,辅以基因测序方法,可以对DMD进行有效的筛查。同时,对于准备要宝宝的父母们,要进行产前咨询、产前诊断,对于有家族史的个体要认真进行遗传咨询。

虽然目前对本病仍无理想的治疗方法,但 已有多重连接探针扩增技术检测应用于杜氏肌营养不良检测,辅以基因测序方法,可以对DMD进行有效的筛查 。同时,对于准备要宝宝的父母们,要进行产前咨询、产前诊断,对于有家族史的个体要认真进行遗传咨询。

目前,由 萨雷普塔公司(Sarepta Therapeutics)所研发的三款创新药品Exondys 51、Vyondys 53和Amondys 45已引进海南省博鳌乐城先行区,标志着我国罕见病药品可及性再上一层台阶。 罕见病药品国内可及已经是极其难得的突破,下一步让我们一起努力,呼吁有更多特效药被纳入医保,真正惠及患者群体!


参考文献

陈远春,宋燕,谭书江.杜氏肌营养不良基因治疗策略研究进展[J].儿科药学杂志,2019,25(02):64-66.

知乎:杜氏肌营养不良(DMD)药物的研发现状