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屠呦呦对青蒿研究出现瓶颈,古籍中的一个字,让她发现灵感终成功

2022-01-11 12:49:49


1972年3月8日,在南京召开了全国抗疟疾药物的研究会,屠呦呦在会议上汇报了自己的研究成果时,当时全场都振奋了。


在1930年12月30日的清晨,在宁波市开明街的508号院落中,诞生了一位小女孩,门外的父亲听到这位孩子的哭声,内心兴奋极了,随口便吟出一句“呦呦鹿鸣,食野之蒿……”父亲屠濂规,便为这位女儿起名为“呦呦”,可谁也没想到,在几十年后,这个名字却像语言般的,成为了这个女孩的人生写照。

呦呦鹿鸣,食野之蒿。我有嘉宾,德音孔昭。 ”这句诗出自于《诗经》中的《小雅·鹿鸣》,意思是“ 小鹿在呦呦的鸣叫,吃着原野上的蒿草,我有一批好的宾客,品德美誉很是显耀。

就这样短短的几个字,就像预言一般,最后青蒿成就了呦呦,而呦呦也成就了青蒿。

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人才匮乏,立志学医

1946年,一场突如其来的意外降临到屠呦呦的身上。16岁的屠呦呦不幸感染上了肺结核,被迫中止了学业,经过战争后的屠家,经济也变得十分拮据,在家中经过了2年多的调理,才逐渐恢复。

在这两年的时间里,屠呦呦的身体经历了病痛的洗礼,她不断发自内心深处的叩问:“ 你的人生就只能是这样吗?我将来应该怎么办?

我们不妨设想一下, 如果自己在幼年时,患有了这样的疾病。自己会想些什么?或许我们只会担忧自己的前程,考虑自己将来该怎么办。

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这是一个普通人在面对突如其来的变故时,应有的反应。众生皆苦时,保全自己也是无可厚非的。而在两年肺结核的经历,却让屠呦呦从内心深处开始升华自己,逐渐找到信仰,这在人们当中就显得格外珍贵。

屠呦呦从此,开始对医药学产生了浓厚的兴趣,当时她想:“ 医药的作用真的很神奇,如果我能学会了,不仅可以让自己远离病苦,还可以去救治更多的病人。

屠呦呦坚定了自己的信仰,抱着这样积极的人生态度,屠呦呦的身体也奇迹般地好转了。在治疗过程中,他找到了学医的快乐,从此,一扇学习中医药的大门向屠呦呦缓缓打开。

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在高考前填写志愿时,由于屠呦呦对医学早已向往已久,于是他选报了北京大学医学院。到了1951年夏末,屠呦呦接到了北京大学的录取通知书,她也成为了新中国第一批女大学生之一,而她在选专业时,却选择了当时十分冷门的“ 药学专业 ”。

屠呦呦当时认为,医药学是一门有着两千多年发展历史的古老学科,有着很多不为人知的魅力和奥秘,如果能沿着扁鹊、华佗、张仲景、孙思邈的研究道路,结合当下的时代创新,让世界都知道中医药,羡慕中医学,是一件很骄傲的事情。

经过4年的苦读中,她稳扎稳打,心无旁骛地研究中医学,尤其是在植物分类的学科上。深入研究中华的古老文化,在这个基础上进行创新和发展。

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毕业后,屠呦呦从北京医学院(现在的北京大学医学部)药学系毕业,被分配到了中医研究院工作,在工作的初期,她就凭一己之力,完成了品种非常复杂的中药银柴胡的生药学研究。

在参加工作4年后,到了1959年,单位派她去卫生部设立的中医研究院学习班,持续两年半的脱产学习。在这次学习中,她不但掌握了很多理论知识,而且还参加临床的学习。她深入药材公司,向老药工学习了中药的炮制技术,从而对于中药药材的品质、真伪、质量、炮制技术等,都有了深度的认识。

这次的进修,让屠呦呦将传统中医学的知识,和现代生物医药学很好地结合在了一起。此时的她自己也不曾想到, 在未来,她会用这种“西学中”的结构优势,为日后研制青蒿素留下了伏笔。

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临危受命,一心科研

到了60年代初期,新中国的卫士体系依然还不健全,当时的新中国刚刚成立,整个国家都是百废待兴,国家缺医少药,医学人才极度匮乏,当时国人最为头疼的疾病——疟疾始终得不到突破,这个病,并不是一时兴起,而是一种非常古老的病,它已经在中国这片土地上,和人类斗争了上千年。

疟疾,是由疟原虫所引发的,疟原虫潜伏在蚊子的体内,蚊子在对人进行叮咬时,将口液注入人的体内,疟原虫随之在红细胞内繁殖,造成高烧难耐,最终导致死亡。这种病在上千年来,都没有有效的措施可以得到抑制,一旦感染上,归宿都是相同的。

对于治疗疟疾的药物,早在19世纪,法国科学家就从金鸡纳树皮中提取出了“ 奎宁 ”和“ 氯喹 ”,这两种药物在当时,成为了抗击疟疾的特效药。但之后不久,疟原虫对于这两种药也产生了很大的耐药性,药物逐渐失去了治疗效果。

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1967年5月23日,在北京召开了相关的会议,毛主席亲自下达了抗疟新药的研发任务,此任务便以会议召开的日期作为代号,称为“523任务”。

在经过两年的研制中,也只是研制出了预防药,而没能研制出治疗药物。中医研究院也退出了“523任务”。

可研发抗疟药物,又谈何容易呢?我们的祖先已经和疟疾斗争了上千年,都没能控制了它,对于治疗疟疾的有效药物,当时完全不得而知。在成千上万的药物中,哪一种才是抗击疟原虫的天敌呢?

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1969年1月,北京广安门医院的一位针灸医生,向“523任务”推荐了屠呦呦。当时,中医对于研发目标久攻不下,“523任务”办公室更是求贤若渴,两位主任听到这个推荐后,立刻赶往中国研究院。

两位负责人在中国研究院,查阅了屠呦呦的工作业绩,发现刚刚参加工作3年的她,已经在治吸血虫生药学的研究上,创下了两项巨大的成果,于是他们决定起用屠呦呦。

当时屠呦呦的女儿不到六岁,正是和妈妈建立亲密关系的时刻,当时屠呦呦的丈夫任职于云南,难道自己也要离开孩子吗?

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国家的任务比天大 ”屠呦呦就算是有万般不舍,也只能忍着不回头,全心投入到科研工作中,她的女儿需要妈妈,可正在疟疾中水深火热的人民更需要她。为了不影响工作,他们只好把大女儿送到托儿所全托,小女儿则在宁波老家,由老人们照顾。后来的屠呦呦每每谈及对于抚养女儿的缺失,也都会表现得万分愧疚。

当“523任务”组,将研发的重任交给屠呦呦时,此时的屠呦呦只是一个“光杆司令”,当时任务组经过多年的研发,已经发现“常山碱”对于疟原虫的抑制率是极高的,但是由于副作用非常大,希望屠呦呦可以将其副作用进行消除。

屠呦呦经过几个月的努力,可对于常山碱的研究始终无法有所突破。于是她做出了一个重大的决定: 放弃常山碱,寻找新的抗疟药物 。她的这一决定,对于当时来说,无异于舍近求远。

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她放弃用常山碱后,开始广泛收集整理古代的医书,查阅众多的民间药房,也请教了很多高中医专家,她不敢落下任何一种药物,即便是书中再生僻的字,再微小的注解,也不肯放过。仅仅在短短的3个月时间里,他就收集了包括内服、外用、动物、植物、矿物等在内的2000多个药方。

之后屠呦呦在这2000多个药方中,一个一个进行试验,反复对比进行验证,终于在这两千多个药方中,整理出了其中最有把握的640个药方,而在这些药方中,很多药方中都有“青蒿”这味药。从而青蒿引起了屠呦呦的注意。

1971年初,越南战争处于胶着状态,越南和中国南方各省疟疾频发,周恩来总理通过电报,做出指示,要求加大力度研发抗疟药物,而屠呦呦在接到指示后,也立刻组建了重要研究所,和四位同事一起组建了抗疟药物的科研小组。

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这一年,屠呦呦39岁,却已被任命为“523任务”的研究组长,她带领着四位同事,对于200多种中草药中380多种提取物进行筛查,重点确定了10种,对于疟疾有明确治疗作用的中药。进行专门的研制和摸索。

但在第一轮的药物筛选中,青蒿提取物对于疟疾的抑制率只有68%,因此它并没有引起屠呦呦的足够重视。

屠呦呦最先重视的,是“胡椒”,胡椒这种常见的植物,对于疟原虫的抑制率达到了84%,但经过一番研究后,发现胡椒只能抑制疟原虫的繁殖,对于疟原虫的杀灭效果却是不佳。他在一些疟疾患者身上使用胡椒后,发展只能抑制病情的发展,而却无法让患者痊愈。

屠呦呦不得已,只能放弃了对于胡椒的研究。到底有没有一种,可以100%抑制疟原虫的药物呢?这个问题谁也不知道,包括屠呦呦,整个研究组在很长一段时间内,都陷入了迷茫。

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屠呦呦不断继续寻找其他的药物进行研究,在大量研究和思考后,逐渐将目光,转向了在药方中屡屡提及的“青蒿”。

古籍指路,灵感开门

青蒿在民间,又被称为黄蒿、臭蒿、苦蒿,在我国无论南方北方都比较常见。在古代的《五十二病房》《肘后备急方》《本草纲目》中,屡屡被提及,说它有很好的治疗疟疾的功能。

研究所的人员,用传统的熬药过程,将青蒿进行了煎煮,再对于煎好的汤药中,进行提取和检验,但发现,青蒿提取物对于疟原虫的抑制率很不稳定,有时它的抑制率仅仅只有12%。

为什么这个在古籍中常常被提及的抗疟药物,其提取物对于疟原虫的治愈率却这么低呢?为何经过自己对于青蒿的提取物,却得出了完全不同的结果呢?屠呦呦一时间也是找不到问题的所在,此时她只能再去翻阅古籍,希望从中一些只言片语中,找到问题的蛛丝马迹。

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一直到了1971年的下半年,屠呦呦翻阅东晋葛洪的《肘后备急方·治寒热诸疟方》,在书中看到了这样一句话:“ 青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。 ”在这句话中,屠呦呦发现了青蒿的秘密,就是简单的一个字——“ ”。

屠呦呦看到这个“ ”字时,不觉触发到了她的灵感,那就是:“绞汁和煎熬法是不同的。中药中大量的药物,采用的都是煎熬。可东晋的葛洪唯独在这里,用了 ,这个方法。莫非是因为在高温下,青蒿的有效成分得到了破坏?”这一个小小的灵感,成为了敲开青蒿素奥秘的大门。

屠呦呦重新设计了研究方案:青蒿用低温进行提取,温度控制在60℃以下,用不同温度的水、乙醇、乙醚等多种溶解,分别进行提取,将茎秆与叶子分开提取。

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屠呦呦和她的科研小组,发现青蒿的抗疟成分在新鲜的叶片中,只有等到最佳的采摘时节,在即将开花的时刻进行采摘。

她还发现,青蒿中的酸性部分有很强的毒性,只有中性部分才是抗疟药效非常集中的部分,于是屠呦呦决定去掉青蒿中的酸性部分,从而解决了毒副作用的问题。

屠呦呦的家就住在研究所旁边,即使每天晚饭过后,他也要步行回到实验室里,和大家一起做实验……

在第144次提取中,以(乙醇+水)提取的青蒿,对疟原虫的抑制率是40%。

在第173次提取中,以(乙醚+乙醇+水)提取的青蒿,对于疟原虫的抑制率是77%。

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无数个不眠之夜,经历了190次的失败后,她的团队开始逐渐打了退堂鼓,准备放弃青蒿,开始研究其他药物了,没有上帝视角的他们,眼看就要和成功擦肩而过。

长时间进行一项研究,却最终没有让人们看到成功的希望,很多人可能都会选择及时止损。但正因为如此,成功才显得格外珍贵。

在1971年10月4日这一天,在所有同事们都打算放弃的时候。屠呦呦进行了第191次试验,在显微镜下观看之后,缓缓走到挂历前,在10月4日这天,画上了一个圈圈。

在第191次提取中,利用沸点只有34.6℃的乙醚作为溶剂,所提取出来青蒿中的中性部分,疟原虫的抑制率达到了 100%

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她成功了,显微镜中,已经没有任何疟原虫的踪影。这意味着青蒿的提取物,可以杀死全部的疟原虫。

任何科学的创新,看似是一种机遇,其实都来自于非凡的洞察力,和自身顽强的信念和不懈的坚持。

第一个试药!

当时的中国,很多工厂都停工了,如果想要在短时间内,获得大量的青蒿提取物,这无疑是困难重重。

为了做进一步的临床研究,屠呦呦只好去市场里购买了七口大缸,放在了自己的研究所中,制备出青蒿乙醚的提取物。可自己的办公室非常狭小,又不通风,在简陋的研究室里,酒精、乙醚等有机溶剂会挥发出很强的毒性。

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屠呦呦日复一日在这样恶劣的环境里,不幸患上了中毒性肝炎。当时她出现了牙痛、牙齿松动脱落的现象,经常头昏脑涨、出鼻血、皮肤过敏等症状。直到后来,单位为他们提供了更好的研究室,环境才有所改善。

1972年3月8日,在南京召开了全国抗疟疾药物的研究会,屠呦呦在会议上汇报了自己的研究成果时,当时全场都振奋了。而她在这个关键性的报告中,并不是以她个人的署名发表,而是以“大协作”的方式,让这份研究成果成为了集体的智慧。

屠呦呦在公开自己的研究成果后,为了了解药性,需要尽快地做出临床试验,因为疟疾的季节性很强,如果错过了临床观察期,就又要等一年的时间。此时的屠呦呦决定亲自以身试药。

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她向领导提交了自愿试药的报告后,成为了青蒿提取物的第一位试验者。在她的感召下,科研组的其他两位同志也参与的试药,3个人住进了中医学院附属东直门医院里,亲口服下了自己研制的青蒿提取物,最终证实了对人体无毒。

1972年8月10日,屠呦呦带着她研制的青蒿提取物,来到了海南的昌江,在60天的时间里,她们对30例疟疾患者做了临床治疗,而用青蒿抗疟的疗效都达到了 100%

直到1978年,在“523任务”项目科研成果的鉴定会上,按照中药用药的习惯,将青蒿提取物中的抗疟成分,正式命名为“青蒿素”。正式宣告了青蒿素的诞生。

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默默无闻,造福亿人

可惜的是,当时的国家并没有健全的知识产权保护制度,这样重大的发明并没有受到专利的保护,这让中国发明的青蒿素,几乎成为外国制药企业的“免费午餐”。

当时各个国家以青蒿素作为基础,研制出了打量了衍生药品,在短短几十年中,让疟疾这个病几乎在世界上减少,甚至消失。

1995年,肯尼亚的一位准妈妈得了疟疾,如果用传统的方法进行治疗,母亲即使存活下来,胎儿也难保健康,可在用了中国青蒿素抗疟药“科泰新”后,最终母子平安,妈妈见到出生的宝宝后,心情很是激动,为孩子起名“科泰新”,用这个来自古老东方的药材,作为孩子的名字。

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盛大的喜悦之后,总是隐藏着无限的悲痛,屠呦呦发明了青蒿素,可她并没有专利,在宣扬集体主义的年代里,她的这项发明让很多企业都赚的盆满钵满,可她自己却被抹去了姓名。屠呦呦很多时候连科研经费都没有着落,即便如此,她的科研脚步也从来没有停止过。

2015年12月7日,屠呦呦获得了诺贝尔生理或医学奖,成为了历史上第12位诺贝尔医学奖的女性得主。这时的人们,才知道屠呦呦是谁,他是一名81岁的老太太。是一个无博士学位、无留洋背景、无院士头衔的“三无科学家”,但她是第一个用乙醚提取出青蒿素的人。

当时屠呦呦由于身体健康原因,远赴瑞典领奖未免舟车劳顿,她犹豫自己要不要去。当时单位的同事劝她说:“ 获得诺奖不仅仅是你个人的荣誉,更是一个国家的荣誉。 ”当屠呦呦听到国家两个字时,便立刻决定奔赴瑞典,因为国家需要,她就不会再有别的选择,他的一生都是如此。

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在领取诺贝尔奖时,屠呦呦发表了一段震惊世界的讲话:“ 青蒿素,是中国给世界的礼物。中医药是伟大的宝库,我们要努力发掘,青蒿素正是从这一宝库中发掘出来的。通过对青蒿素的研究,我真切的发现中西医各有所长,二者优势互补,才能让发展出更大的潜力。

而青蒿素的发现,不仅让这个困扰全世界上千年的疾病得以消除。更是在科研上,为世界打来了中医殿堂的大门,向全世界的科学家们,发出了认知中医辨证体系的一个邀请。

他没有过多的心力去照顾家庭和孩子,作为一个妻子、一位母亲,屠呦呦显然是不合格的。但每当人们谈及这位90岁高龄的老奶奶时,人们又无不是感激之情,或许自己的祖父、祖母的生存就要归功于她。

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呦呦鹿鸣,食野之蒿! ”她的名字和贡献,就像这脍炙人口的诗文一样,家喻户晓。她把一生都奉献给了自己钟爱的中医学,奉献给了全世界的人民,她的这份贡献,已经超越了国家的概念,她这一份礼物,是送给全世界所有的国家未来的人民。